Neuf questions sur le processus de mise sur le marché des médicaments
La législation en matière de médicaments en France est très stricte pour des raisons de sécurité sanitaire. Les nouveaux médicaments (tout comme les vaccins) passent par un long processus afin d'obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM). Retour en neuf questions sur ce processus de mise sur le marché.
1. Qu’est-ce que l'autorisation de mise sur le marché (AMM) ?
- ATU, RTU, AMM : quelles différences ?
- Quel est le rôle de l'ANSM dans le parcours du médicament?
4. Quels sont les tests effectués en amont des tests cliniques ?
- Quelles sont les quatre phases d’un essai clinique ?
- Que désigne-t-on par "rapport bénéfice/risque" ?
- Qu'en est-il des vaccins ?
- Que se passe-t-il après la commercialisation du médicament ?
- Pourquoi un médicament peut-il être retiré du marché ?
1. Qu’est-ce que l'autorisation de mise sur le marché (AMM) ?
L’entreprise pharmaceutique qui souhaite commercialiser un nouveau médicament doit déposer un dossier d’AMM auprès des autorités de santé compétentes, nationales (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé - ANSM) ou européennes (l'agence européenne d’évaluation des médicaments/European medicines agency - EMA).
Ce dossier comporte les résultats des nombreux travaux de recherche et d'essais cliniques et précliniques. Il doit garantir :
- la qualité pharmaceutique (composition, stabilité, stérilité, reproductibilité à grande échelle...) ;
- la sécurité d'emploi (effets indésirables, précautions d'emploi...) ;
- l'efficacité du médicament (données des essais concernant l'efficacité pharmacologique expérimentale du produit).
L’AMM est délivrée, en fonction de la procédure, soit par l’ANSM, soit par l'EMA. Elle est accompagnée :
- du résumé des caractéristiques du produit (RCP) (dénomination, composition, contre-indications, effets indésirables…) ;
- de la notice pour le patient ;
- de l’étiquetage.
2. ATU, RTU, AMM : quelles différences ?
Une autorisation temporaire d’utilisation (ATU), délivrée par l'ANSM, permet l’accès à des médicaments n’ayant pas, ou pas encore, d’AMM. Ils sont, en principe, destinés à des patients atteints de maladies rares ou graves qui ne disposent pas d’un autre traitement approprié et disponible. Leur efficacité et leur sécurité d'emploi sont présumées en l'état des connaissances scientifiques et la mise en oeuvre du traitement ne peut pas être différée. L'ATU est délivrée pour une durée limitée.
La recommandation temporaire d’utilisation (RTU) concerne des médicaments qui disposent déjà d'une AMM. La RTU autorise un autre usage thérapeutique. L’ANSM délivre cette recommandation "hors AMM" pour une durée maximale de trois ans.
3. Quel est le rôle de l'ANSM dans le parcours du médicament ?
L'ANSM a été créée en 2012 à l’issue de la crise du Mediator®. Elle est dotée de pouvoirs de police administrative en matière de produits de santé destinés à l’homme et d’expertise scientifique. Elle a pour mission principale d'évaluer les bénéfices et les risques des produits de santé et de garantir leur sécurité tout au long de leur cycle de vie :
- elle évalue la qualité et la sécurité des médicaments, surveille leurs effets indésirables ;
- elle inspecte les établissements qui produisent des médicaments ou réalisent des essais cliniques ;
- elle autorise les médicaments en délivrant des AMM (qu'elle peut aussi suspendre ou retirer) .
- elle autorise les essais cliniques ;
- elle libère des lots de vaccins et de produits dérivés du sang ;
- elle autorise et contrôle les dispositifs médicaux.
4. Quels sont les tests effectués en amont des tests cliniques ?
Quand les composés les plus prometteurs contre une maladie spécifique ont été sélectionnés lors d'une première étape en laboratoire de recherche, ceux-ci font l'objet d'essais dits pré-cliniques. Le but de ces tests est de comprendre le mode d'action des composés, d’évaluer leur efficacité et leur toxicité. D'éventuels effets secondaires sont recherchés. Les tests sont menés essentiellement sur l’animal.
À noter :
L'expérimentation animale pour les médicaments est jugée indispensable pour étudier les interactions entre les différentes structures d'un organisme entier et évaluer les effets secondaires. Cette expérimentation s'appuie sur la règle des 3R : remplacement (remplacer autant que possible les expériences sur les animaux), réduction (limiter le nombre des essais et animaux), raffinement (utiliser des techniques avec le moins de contraintes possible pour l'animal).
5. Quelles sont les quatre phases d’un essai clinique ?
Les premiers essais cliniques sur l'homme débutent après l'obtention de résultats satisfaisants lors de la phase pré-clinique. Ils sont strictement encadrés par la loi et ne peuvent démarrer qu'après avis favorable du comité de protection des personnes et autorisation de l'ANSM. Les quatre phases d'un essai sont les suivantes :
- Phase I : essais effectués sur un petit groupe de volontaires non malades (vingtaine) afin de vérifier les doses tolérables du médicament chez l'homme et son devenir dans l’organisme ;
- Phase II : essais effectués sur quelques centaines de participants atteints de la maladie ciblée. La posologie optimale du produit est déterminée et les effets secondaires observés ;
- Phase III : essais effectués sur une grande population de volontaires atteints de la maladie ciblée (jusqu'à plusieurs milliers), sur plusieurs sites. Il s’agit de comparer l'efficacité du médicament en développement à celle d'un traitement déjà existant et/ou à celle d'un placebo, c'est-à-dire un traitement sans activité pharmacologique. Cette phase, qui dure plusieurs années, vise à répondre à la question du bénéfice du médicament pour le patient ainsi qu’à identifier les risques potentiels. On parle de rapport bénéfice/risque. En parallèle, se déroule une phase de développement industriel qui détermine le mode d'administration et conditionnement du principe actif. C'est à l'issue de la phase III que le dossier AMM constitué peut être soumis à l'ANSM ou aux autorités européennes de santé ;
- Phase IV : essais en phase de surveillance effectués à grande échelle et sur le long terme, après l'obtention de l'AMM. On parle de pharmacovigilance.
6. Que désigne-t-on par "rapport bénéfice/risque" ?
L'objectif essentiel d'un médicament est de bénéficier au patient, de le guérir ou d'atténuer ses symptômes. Mais la prise d'un médicament n'est pas sans risque. L'AMM ne devrait être donnée que si le rapport bénéfice/risque est jugé favorable. Pour certaines maladies très sévères comme le cancer, ce rapport est évalué de façon différente et on acceptera qu'il y ait des risques comme la perte de cheveux ou les nausées. Dans d'autres circonstances, ces risques seront jugés insupportables.
7. Qu'en est-il des vaccins ?
Un vaccin est un médicament immunologique. Il est particulier car fabriqué à partir de virus, bactéries... Des injections à faible dose de ces corps étrangers stimulent ainsi le système immunitaire afin de protéger à terme les individus contre certaines maladies. Leur mise sur le marché obéit aux mêmes règles que celles appliquées aux médicaments.
Toutefois, avec l’épidémie COVID-19, la procédure a été accélérée afin d’anticiper une mise à disposition plus large des vaccins. Pour cela, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a mis en place des révisions en continu ("rolling review") des demandes d'AMM. Les agences européennes, dont l’ANSM, examinent de cette manière les données transmises par les fabricants au fur et à mesure de leur collecte, ce qui permet d’accélérer l’AMM. L’évaluation commence, contrairement à l’habitude, dès que les premières données sur le vaccin sont disponibles (études en laboratoire). Mais, seule l’évaluation des données issues des études cliniques portant sur un grand nombre de volontaires permet de s’assurer de l’efficacité et de l'innocuité du vaccin. Et, c'est seulement à la fin de cette évaluation que les AMM seront délivrées par la Commission européenne et valables dans toute l'UE.
8. Que se passe-t-il après la commercialisation du médicament ?
Une fois qu'un médicament est mis sur le marché, son impact est étudié sur une très grande population en vue de prévenir et de suivre ses effets indésirables. C'est la pharmacovigilance.
Né en 1974, le dispositif français de pharmacovigilance repose sur la notification spontanée des professionnels de santé (médecins et pharmaciens essentiellement qui signalent les effets secondaires des médicaments). Des scandales sanitaires, notamment celui du médicament Mediator®, ont mis en cause ce dispositif, son indépendance et la compétence des acteurs chargés du contrôle des médicaments, depuis les agences sanitaires jusqu'aux médecins prescripteurs. L'intégrité de l’industrie pharmaceutique a également été interrogée.
C'est dans ce contexte qu'a été adoptée la loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé. Elle vise à clarifier les rôles des différents acteurs et étend le cercle des notificateurs aux patients et aux associations de patients. La loi du 26 janvier 2016 de modernisation du système de santé a initié une réforme nationale des vigilances sanitaires.
9. Pourquoi un médicament peut-il être retiré du marché ?
En fonction de la gravité des effets secondaires et du rapport bénéfice/risque constatés ou dans le cas où les conditions d’octroi de l'AMM ne seraient pas respectées, l'ANSM peut suspendre, modifier ou retirer une autorisation de mise sur le marché.
La décision de suspension d'une AMM intervient notamment lorsqu'il apparaît que le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi ou que l'effet thérapeutique fait défaut ou que le médicament n'a pas la composition quantitative et qualitative déclarée.
Dans certains cas où les effets indésirables sont importants mais le médicament reste très utile, sa diffusion et son administration peuvent alors être restreintes, par exemple, au milieu hospitalier.